2020中国肿瘤液体活检市场分析报告
提供者:  来源:CB Insights China   时间:2020-06-29
导读

肿瘤液体活检的应用场景可进一步细分为四个大类:早筛、诊断、治疗指导以及后期复发监控。根据 CB Insights China 对 2018 年和 2023 年全球市场的测算,四大领域整体市场机会均呈现大幅度增长趋势,其中早筛的增长率最高,而治疗指导的绝对增量则大幅领先于其余三类场景。 


液体活检的现在


血液是最适合观察人体健康状况的窗口之一。


液体活检主要是通过采集血液样品、检测生物标志物、进行肿瘤分析来实现对肿瘤基因图谱的非侵袭性检测。目前液体活检的生物标志物主要包括循环肿瘤细胞(CTC)、循环肿瘤 DNA(ctDNA)、外泌体和循环肿瘤 RNA(ctRNA) 等。


图 | 四种常用肿瘤诊断技术对比(来源:CB Insights China)


液体活检之于早筛多数癌症的早期治愈率可达到 90% 以上,发展恶化到了中晚期时治愈率则会急剧下降。目前常规的医学影像学和肿瘤标记物检测的特异性、敏感性以及标准化程度几乎无法在人体内探测到极早期数量极少的肿瘤细胞,通常癌症在发展至中晚期时才会在常规体检中显示出异常信息。所以精确的早筛将对癌症治愈率的提高至关重要。


液体活检之于伴诊(诊断、用药指导、后期监控):在肿瘤治疗过程中,也存在药物的选择和实时调整的需求。相同癌症具有的不同突变可能对不同的药物产生耐受,并且病人在开始接受治疗后也会有相当比例会出现耐药的情况。而液体活检分析则可帮助医生判断病人肿瘤的突变类型及其在治疗过程中的变化,以有针对性地制定用药方案,从而有效提高疗效。


图 | 以 ctDNA 为例展示液体活检在肿瘤发病全周期内作用节点,非实际诊疗过程(来源:CB Insights China)


全球范围内癌症液体活检市场迅猛增长。


肿瘤液体活检的应用场景可进一步细分为四个大类:早筛、诊断、治疗指导以及后期复发监控。根据 CB Insights China 对 2018 年和 2023 年全球市场的测算,四大领域整体市场机会均呈现大幅度增长趋势,其中早筛的增长率最高,而治疗指导的绝对增量则大幅领先于其余三类场景。


图 | 不同应用场景下,全球癌症液体活检的市场规模,单位百万美元(来源:CB Insights China)


癌症早筛赛道增速最快,早筛指利用液体活检技术发现癌症高危人群或是无症状患者。CB Insights China 预计到 2023 年液体活检应用于早筛的市场规模将达到 3.44 亿美元,15 倍于 2018 年 2300 万美元的市场规模,是增长速率最大的应用场景。目前专注于此领域的公司包括 GRAIL、Freenome、Thrive Early Detection、Guardant Health 和鹍远基因等。


治疗指导领域市场规模最大,也是目前全球液体活检企业最为聚集的一个细分场景。治疗指导的主要作用是帮助医生为患者精准用药,当然还可进行检测疗效反应、发现耐药机制、追踪肿瘤演绎过程等工作。预计到 2023 年,该领域全球市场规模将达到 11 亿美元。


诊断与后期监控市场规模预计也将有 6 倍和 13 倍的增长,尤其是在检测肿瘤残存病灶和预测癌症复发的方向上,市场需求量大。


图 | 近年来“癌症早筛“在 CB Insights 新闻工具中提及的频次(来源:CB Insights China)


全球范围内各癌种液体活检市场机会均在大幅提升,肺癌居首。预计到 2023 年,全球范围内肺癌液体活检市场规模将达到 6.4 亿美元。肺癌液体活检市场较大的原因主要分为三个方面:1)肺癌患者较多,需求量大。2)治疗肺癌的靶向药较多,在伴随诊断阶段,液体活检最后还是会落在用药指导方面。3)肺器官的特殊性。肺部的样本可及性差,普通组织活检很难获得组织器官,使得液体活检变得愈加不可替代。


               图 | 全球范围液体活检在不同癌种当中的潜在市场规模,单位百万美元(来源:CB Insights China)


在中国,癌症液体活检的市场庞大而纵深。


根据中国国家癌症中心发布的 2019 年中国癌症统计数据(统计数据滞后 3 年),在 2015 年共有 近 400 万人确诊癌症,平均每天有超过 1 万人被确诊,每分钟有 7.5 人确诊。中国巨大的人口基数带来的是各个癌种的各个诊疗方向的巨大市场机会,赛道足够多元与宽广。此外,人口条件带来的另一个无可比拟的优势在于可以提供大量的数据反哺诊疗技术发展,尤其是对于一些在其它国家由于样本数量过少可能是极为小众的疑难杂症,中国的人口优势将在较大程度上缓解这一问题。


图 | 2015 年中国女性、男性主要恶性肿瘤死亡分布图(来源:2019 年中国肿瘤登记年报数据)


除肺癌之外,结直肠癌与肝癌也是中国液体活检的主要战场。作为肝癌负担最重的国家之一,发病率加上人口众多,全球高达 50% 肝癌患者均在中国。


图 | 榜单内公司布局不同细分场景的数量统计(来源:CB Insights China)


液体活检的未来


ctDNA 突变检测是肿瘤液体活检的主流方向。

企业在分析物以及检测方法的选择上各不相同,目前较有前景的分析物还是 ctDNA,其主要的检测方法包括 ddPCR、ARMS PCR 、BEAMing 以及二代测序(NGS)等。其中,基于 NGS 的 ctDNA 液体活检是较为高效也是应用最多的一种策略。

图 | 美国癌症基因组计划项目(TCGA)中,突变频率最高的 20 个基因(来源:portal.gdc.cancer.gov)

另外,由于肿瘤发生机制与癌症驱动基因间的关系复杂,所以不管是用药指导、早筛早诊还是耐药检测,都离不开对核心肿瘤驱动基因的选择。在癌症基因组计划项目(TCGA)当中,1 万多名癌症患者的临床数据分析出将近 37% 的患者有 TP53 基因的突变,后面的 19 个突变基因均有 5% 以上的突变概率。目前已经确认的,像 EGFR、ALK 驱动基因的检测技术,在传统的肿瘤组织活检中,已然非常成熟。

除此之外,产品设计中基因检测的覆盖率以及测序深度都将影响产品呈现的敏感性以及特异性。

ctDNA 突变检测在伴诊领域应用的十分广泛,一方面是有明确的诊断共识,另一方面是由于在肿瘤伴诊方面,患者的支付意愿更强,所以不少企业还是会在中短期内,更愿意把资金和精力投入到临床晚期患者的治疗指导当中。

但 ctDNA 存在不同个体内表达水平差异较大、对检测灵敏度要求较高、癌症早期的检出率较低、无法溯源、超深度检测价格昂贵等问题,ctDNA 突变检测在肿瘤早期检测中的作用有限。

ctDNA 甲基化检测,最有希望的肿瘤早筛突破口之一。

ctDNA 肿瘤特异基因的甲基化检测已被研究多年,是目前最有希望大规模推动液体活检进入肿瘤早筛的技术之一。其优势也非常的明显:

第一,DNA 甲基化的溯源性。组织和不同类型的细胞间存在特殊的差异甲基化模式,通过对比抑制甲基化图谱,可以指出 ctDNA 来源,从而确定潜在癌种;
第二,DNA 甲基化异常出现的更早。相比于基因突变,肿瘤早期抑癌基因甲基化的变化可能发生的更早;
第三,DNA 甲基化的“成簇”性。甲基化位点的数量远超过点突变,并且临近的 CpG 位点会同时被甲基化或去甲基化,在丰度和信号强度的方面更具优势;

目前 ctDNA 甲基化检测主要运用在结直肠癌、肝癌、食管癌、肺癌以及胃癌这五个高发癌种方向。其中,像 SEPT9 基因位点的甲基化情况已经被鉴定为结直肠癌 cfDNA 甲基化的标志性位点,中国已有多家企业获批上市该检测位点的试剂盒。

ctDNA 甲基化检测同时也存在一些问题需要解决。由于肿瘤组织占比以及肿瘤异质性的问题,目前所得到肿瘤特征数据仅为一个平均值。所以如何获得较高分辨率甲基化模式,进行有效的Biomarker 筛选,以及在获得高特异性甲基化修饰之后,ctDNA 甲基化检测技术也有待进一步开发。同时,如何平衡准确率和早筛产品成本之间的关系,也是企业无法绕开的问题。

CB Insights China 认为,理想的肿瘤早筛产品应该具备以下几个特征,包括泛癌种检测、无创检测、检测价格控制在千元以内以及具有明确检测的生物标志物。目前在榜单中,已经开展 ctDNA 甲基化检测进行肿瘤早筛的代表性企业包括莱盟君泰、燃石医学、基准医疗以及鹍远基因等。

操作流程标准化以及大规模的临床验证研究是液体活检未来在中国大规模铺开的必要先决条件。

实施大规模的临床研究和制订标准化的流程一直是肿瘤液体活检领域业内人士的诉求。

液体活检的可靠性以及准确性是大家最关心的问题之一,也是液体活检最需要解决的问题之一。以 LDT 模式下 ctDNA 检测为例,刨除掉不同企业产品设计的差异性以外,从收取样本、运输、到 DNA 提取、上机检测等一系列步骤都将影响最终检测出的结果。如果不解决这个问题,取代传统的组织活检以及肿瘤标志物的检测市场是遥遥无期的。

另一方面,虽然在国外临床上以及像 GRAIL 企业在液体活检上初显成功,但其在中国的认可度还不是很高。所以基于中国的大规模临床研究迫在眉睫。

机器学习结合多组学带来新思路。

在榜单企业当中,我们看到越来越多的企业在从单一分析物转向多个分析物一同分析。除了基因组以外,还包括转录组、表观遗传组、蛋白组和代谢组的信息。这样多方位多角度的检测,可以更加高效、准确地评估癌症的发生与发展,并应用到更多的场景当中。

同时,由于多分析物组合的数据复杂性,机器学习等 AI 大数据分析工具可以让科学家从庞大的数据中提取到有用的信息。一方面,大数据的分析将降低部分癌症筛查的成本;另一面,将有可能发现肿瘤学领域新的线索。

榜单内,利用机器学习等工具分析检测物数据的包括燃石医学、莱盟君泰、海普洛斯、人和未来、泰莱生物等。

亟待越过的 NGS 垄断大山。

长期以来,中国的上游基因测序设备及耗材供应基本为外资企业所垄断,NGS 关键技术掌握在包括 Illumina 在内的欧美生产商手里。整个 NGS 液体活检行业对 Illumina 的测序仪及配套试剂依赖严重,从而导致了居高不下的检测成本。在中美贸易战阴云之下,一旦生命科学领域系统性风险爆发,势必会重挫整个中国液体活检行业。

尽管目前华大智造势头迅猛,但由于更换全套体系存在巨大的迁移成本,对于使用 NGS 的液体活检厂商来说,换用测序设备需要将整个已经建成的核酸 NGS 体系全部推倒,然后在新的 NGS 平台上进行重新构建,所以目前国产测序仪的发展依然面临着巨大的压力。

市场教育也需要长期推进。

所谓的市场教育主要指基础研究人员与临床医生之间的信息互通。众所周知,基础研究是液体活检发展的基石,而临床医生则是将这项技术落实于患者诊疗方案的操作者。双方在患者检测报告及治疗方案上的共识,将直接影响液体活检技术是否可以为患者带来更好的个性化治疗。

万事具备之后,还需等待政策的东风。

2014 年以来,中国出台多项政策支持和规范行业发展。如 2016 年,中国临床肿瘤学会和中国肿瘤驱动基因分析联盟联合发布《二代测序(NGS)技术应用于临床肿瘤精准医学诊断的共识》,这是中国首个关于二代测序临床肿瘤诊治的共识,对二代测序技术的规范化应用起到了推动作用。

2018 年底,中国国家卫生健康委首次发布肿瘤早筛的规范标准《18 种癌症诊疗规范》,随后,癌症早筛被写入 2019 年的中国政府工作报告等。

图 | 与肿瘤早筛相关的国家政策(CB Insights China 根据公开数据做不完全统计整理)

利好政策不断发布,但仍然有继续完善的空间。就目前而言,肿瘤液体活检还未形成明晰的定义,如何进行临床试验以及如何进行申报,仍是处于空白状态。而政策在临床方面的不确定性依然对产品的临床进度带来着影响。

对于消费者来说,由于液体活检还未被纳入医保范围,这意味着有意愿的人群需要承受更高的价格。同时,这项技术也未被纳入肿瘤患者管理的标准临床指南中,这进一步影响了保险机构的承保决定,对液体活检的普及带来了一定的影响。

持续迭代的技术与长久不变的向往。

从中医的“望、闻、问、切”到现代医学动用的各色设备,对身体病变精准的检测与监控一直都是人类数千年以来不变的追求。当下,我们有幸身处生命科学各类进展爆发的前夜。CB Insights China 认为,随着人类对基因测序技术的深入掌握以及对肿瘤基因组认知的不断提升,液体活检终将完全替代传统的肿瘤诊疗技术,成为人类迈向更长生命的指引之光未来,CB Insights China 团队将持续关注中国液体活检领域,期待其在肿瘤精准治疗中释放更大能量。
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