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乘风破浪的精细化治疗，阿替利珠单抗有望攻破高疾病负担NSCLC患者的治疗难题！
提供者：  来源：医学界肿瘤频道   时间：2020-06-23
本次美国临床肿瘤学会（ASCO）大会上，IMpower150研究公布了两项最新亚组分析结果，其中一项是“bulky disease患者中的探索性分析”（摘要e21637）。应如何理解bulky disease这一概念？这类患者有什么特征？这项分析说明了哪些问题呢？今天，我们将对这些话题进行探讨。

什么是Bulky disease：
肿瘤大、负担高、预后差、治疗难


“Bulky disease”，直译为“大块/巨块疾病”。第四版《放射肿瘤治疗学》中，对这一术语使用了“大肿块”的翻译；13版《实用内科学》中，将其翻译为“巨块型瘤体”；而孙燕主编的《内科肿瘤学》中，称其为“巨块病变”。

英汉医学词典中对这一概念的解释为（图1）：“用来描述巨大的肿瘤或淋巴结，通常对传统治疗应答不佳；在肿瘤学中用来形容某种肿瘤负担相当大的癌症，预后通常较差且预后与组织学分级无关。”

图1 英汉医学词典中对“bulky disease”的解释

可见，“bulky disease”在肿瘤学中一般指的是病灶直径大、疾病负担高、预后较差且治疗困难的恶性肿瘤性疾病。

既然传统治疗对bulky disease效果较差，怎样的治疗方式更为适宜呢？下面这篇文献的结果可以参考（图2）。

图2 GOIRC-2018-01研究封面

GOIRC-2018-01研究是一项多中心回顾性观察性研究，入组了153名体能状态（PS）评分为2分（简称PS2。2分定义为能耐受肿瘤症状，生活自理，白天卧床时间不超过50%；PS≥2分的进展期肺癌患者通常疾病负担较重，预后不够理想，符合bulky disease定义）且PD-L1肿瘤比例评分（TPS）≥50%的非小细胞肺癌（NSCLC）患者。

这153名受试者中，大部分患者（n=112）的PS评分由疾病负担决定，少数患者较差的PS评分来自心血管病、呼吸系统疾病等合并症。对所有患者一线进行帕博利珠单抗治疗后分析发现，因肺癌疾病负担导致PS评分较差的患者生存结局明显劣于由于并发症导致PS评分较差的患者：疾病进展（PD）率70% vs. 44%，疾病控制（DC）率30% vs. 56%（p=0.004）；6个月无进展生存（PFS-6）率19% vs. 49%（p＜0.001）。

这一结果表明，肿瘤疾病负担对患者的生存预后有着非常显著的影响；同时提示，即使是帕博利珠单抗这样疗效备受肯定的进展期NSCLC一线标准用药，也对bulky disease疗效较差。因此，bulky disease治疗方面存在着巨大的未满足的临床需求。

对于NSCLC患者来说，肝转移人群及脑转移人群同样不容忽视。肺癌患者常见肝脏转移，这些患者的预后较其他部位转移的患者更差，侵袭性更强，肿瘤负担更大；基线肝转移患者从PD-1或PD-L1抗体治疗中获益也很小。脑转移患者也是如此，这已在诸多研究中得到证实。NSCLC肝转移与脑转移两类患者亦属于bulky disease范畴，也是IMpower150研究的观察对象。

全方位解读IMpower150 bulky disease亚组分析：bulky disease患者可从ABCP方案获益


本次大会上，备受瞩目的IMpower150研究公布了“bulky disease患者中的探索性分析”最新结果（图3）。由于高肿瘤负担或巨大肿瘤患者生存结局较差，IMpower150 研究特展开这一亚组分析，来探索bulky disease患者是否能从阿替利珠单抗+贝伐珠单抗+卡铂+紫杉醇（ABCP）方案获益。

图3 研究封面

研究中，1202名意向性分析（ITT）患者被1:1:1随机分组到ABCP治疗组、ACP治疗组或BCP治疗组，每周给药3次，用药剂量分别为：A，1200mg；B，15mg/kg；C，AUC 6mg/ml/min；P，200mg/m2。分别根据靶病灶最大直径之和（SLD）的第三四分位数（108mm）或基线时转移灶的中位数量（n=2）这两个指标将ITT患者分为高/低疾病负担亚组。研究终点包括PFS、总生存（OS）、客观缓解率（ORR）、缓解时间（TTR）及安全性等。

按照SLD第三四分位数标准即108mm，91名ABCP组患者和85名BCP组患者具有高疾病负担；按照中位转移病灶数2个这一标准，210名ABCP组患者及190名BCP组患者具有高疾病负担。最低随访32.4个月后，研究结果显示，无论疾病负担高低，ABCP组患者比起BCP组患者均有显著的OS、PFS和ORR改善（表1），且高疾病负担不影响TTR。

表1 研究主要结果

研究还发现，ABCP组中，高疾病负担患者较低疾病负担患者获益更明显。

此外，ABCP组患者中，ITT-野生（WT，无EGFR/ALK突变）型患者与高疾病负担亚组患者的用药安全性相当。

研究因此得出结论：无论是否属于bulky disease，无论用哪种方式定义bulky disease，相较于BCP方案，ABCP方案均可使患者的OS、PFS及ORR得到显著改善，高疾病负担患者获益更大，且该方案拥有较好的安全性。包含阿替利珠单抗的ABCP方案可以成为高疾病负担NSCLC患者的一线治疗选择，极大改善这类患者的治疗现状。


更多探索，更多获益


进展期NSCLC患者普遍存在较高的症状负担，特别是基线存在肝转移或脑转移的NSCLC患者，他们生活质量和生存结局显著较差，亟需更有效的治疗方案。

本次ASCO大会还公布了IMpower150研究另一项最新亚组数据，即脑转移患者分析结果（摘要9587）。研究分析了ABCP、BCP及ACP方案对于IMpower150研究中脑转移人群的不同疗效，给药方法同前文bulky disease部分所介绍。研究的共同主要终点为研究者评估的PFS与OS，探索性分析包括ITT人群中新发脑转移的进展时间（TTD）及安全性。

最低随访32.4个月后，100名患者发生了脑转移。ITT人群中，ABCP方案及BCP方案有相似的较低新生脑转移病灶发生率（7.0% vs. 6.0%，表2），但将阿替利珠单抗加入BCP方案可能会延缓新生脑转移病灶的TTD（HR=0.68，95% CI: 0.39~1.19）。探索性分析中未发现新的不良事件。

表2 研究主要结果

而不久前在2020年美国癌症研究协会（AACR）年会上公布的IMpower150研究最终OS分析结果中的肝转移亚组结果也得出了类似结论，即ITT人群中基线肝转移患者使用ABCP方案OS显著优于BCP方案，ABCP组与BCP组的OS分别为13.2个月 vs. 9.1个月 (HR=0.67，95%CI: 0.45~1.02) （图4），且安全性事件可管可控。

图4 研究主要结果

多项亚组分析均肯定了免疫+抗血管生成+化疗以及免疫+化疗的临床应用价值，并表明包含阿替利珠单抗的ABCP方案对于NSCLC患者特别是其中的bulky disease人群来说是一种较为理想的治疗方案。从药物作用机制上来看，免疫+抗血管生成+化疗三者可以协同起效，这一治疗模式未来将会有更广泛的应用前景。

（来源：医学界肿瘤频道）
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